Am 1. September 1865 eröffnete die Magdeburg-Leipziger Eisenbahn- Gesellschaft das erste Teilstück von Halle nach Sangerhausen. Es folgte der Abschnitt nach Nordhausen am 10. Juli 1866 und am 9. Juli 1867 bis zur Grenze nach Arenshausen. Nach Übernahme der Bahngesellschaft durch Preußen verlängerte man die Strecke 1869 bis Hann. Münden. Das aus Backstein gebaute Empfangsgebäude wurde am 21. Februar 1866 fertiggestellt. Im Bahnhof gab es bereits eine Wasserstation. Die Eisenbahnstrecke von Sangerhausen bis Erfurt wurde am 24. Oktober 1881 in Betrieb genommen. 1878 erhielt der Bahnhof ein Bahnbetriebswerk mit dem Ringlokschuppen, Drehscheibe und Reparaturwerkstatt. 1895 erfolgte ein Umbau des Empfangsgebäudes. Zu dieser Zeit entstand auch der Güterbahnhof. Der Bahnhof wurde zum Trennungsbahnhof ausgebaut. Ein zweiter Ringlokschuppen mit 23 Meter Drehscheibe kam 1923 dazu. Zwischen 1901 und 1903 baute die Reichbahn Unterführungen mit Treppenaufgängen zu den Bahnsteigen. 1925 eröffneten drei elektromechanische Stellwerke den Betrieb. Eines davon befand sich im Postbahnhof. Im Zweiten Weltkrieg explodierte durch Bombenabwurf im Bahnhof ein Munitionszug und zerstörte den Bahnhof vollständig. Nach dem Krieg nutzte man die Reste des Empfangsgebäudes provisorisch. 1963 eröffnete der erste Neubau eines Empfangsgebäudes in der DDR. Die Pläne kamen von Seidler und Außt. Dabei handelte es sich um einen klassischen 1960er Jahre Bau mit verglaster Schalterhalle und Uhr sowie einem Wandmosaik im Inneren. Der Kiosk von 1957 vor dem Empfangsgebäude ist ein seltenes Beispiel dieser Zeit. In der Schalterhalle befindet sich ein Wandmosaik von Wilhelm Schmied. Es stellt das Manfelder Land dar. 2009 kaufte die Stadt das Empfangsgebäude und stellte es unter Denkmalschutz. Bis 2016 ist das Gebäude komplett saniert worden. 2014 sanierte die Deutsche Bahn AG die Bahnsteige und die Gleisanlagen.